La enfermedad de la risa

Cuando hablamos de Papúa-Nueva Guinea, un país situado al norte de Australia, tenemos que hablar sobre todo de su sociedad. De los casi 7 millones de habitantes que tiene el país, al menos 5 viven en sociedades tribales, cada una con su religión, costumbres y lengua diferente. En total, se estima que son más de 800 tribus diferentes las que existen en este país oceánico tan megadiverso.

Nativos Fore

Pero, de todas estas tribus, durante el siglo XX hubo una que saltó a la fama en el ámbito científico: la tribu de los Fore. Esta tribu de aproximadamente 20.000 individuos que habitan en Okapa, en el centro-este de la porción papuana de Nueva Guinea, es el origen de una grave enfermedad neurodegenerativa llamada kuru, una terrible enfermedad que ha tenido grandes repercusiones en el desarrollo de la medicina y la patología contemporáneas.

El kuru, o enfermedad de la risa, parece tener su origen en el canibalismo ritual de esta tribu. Cuando un individuo de la tribu moría, la familia materna se encargaba del desmembramiento del cuerpo: se cortaban brazos y pies, se despedazaban los miembros musculares, se sacaba el cerebro y se abría el pecho para extraer los órganos internos. Una vez realizado esto, comenzaba el festín, pues para los Fore ingerir la carne de sus difuntos era “una señal de respeto hacia el difunto, cuya sabiduría y habilidades habían de transmitirse a los que lo ingerían“.

Cabe destacar que la jerarquía sexual estaba bastante establecida en la tribu: los hombres del pueblo eran los que se llevaban los mejores cortes de carne, mientras que mujeres y niños se comían el resto de los miembros del difunto, incluyendo el cerebro y las vísceras.

Fue en la década de los años 50 cuando el doctor Vincent Zigas (que luego escribiría un libro al respecto, Laughing death) y otros investigadores notaron esta rara enfermedad prácticamente endémica en esta tribu y dieron parte a las autoridades australianas, que gobernaban el territorio bajo mandato de la ONU.

Al parecer, los individuos afectados sufrían al principio de una pérdida de la coordinación de sus movimientos y del habla (disartria), así como de temblor generalizado. De hecho, “kuru”, en el idioma de los Fore, significa temblor.

Más adelante ocurría la descoordinación de los movimientos en las distintas partes del cuerpo (ataxia), los temblores se hacían más severos, el individuo perdía la capacidad de orientarse por sí solo y aparecían los primeros síntomas psiquiátricos, entre los que destacaban los repentinos estallidos de risa que sufrían los afectados.

Por último, el individuo perdía por completo la capacidad de mantener una postura sentada, su ataxia, temblores y disartria se tornaban muy severos, se producía una incontinencia tanto fecal como urinaria, se perdía la capacidad de deglutir, y aparecían ulceraciones cutáneas. Esto llevaba irremediablemente a la muerte del enfermo de kuru entre convulsiones.

Para finales de la década de 1950 la enfermedad se había extendido con muchísima rapidez entre los Fore. Es curioso este dato, pues según expertos en las culturas de la isla de Nueva Guinea, los Fore no se alimentaban de los cadáveres de aquellos que morían por enfermedad, pero esto no se cumplía con los afectados de kuru. Esto se debe a que consideraban que el kuru no era ninguna enfermedad, sino el fruto de una maldición.

También es destacable el hecho de que la prevalencia de la enfermedad se dio sobre todo en las mujeres, puesto que eran ellas las que se alimentaban de los cerebros y el resto de las vísceras del difunto, hasta el punto de que varias aldeas de los Fore se quedaron sin mujeres adultas.

La investigación de esta enfermedad tan extrañamente localizada fue llevada a cabo por el doctor americano Daniel Carleton Gajdusek, en colaboración con el doctor australiano Michael Alpers, a mediados de la década de los 60.

Daniel Carleton Gajdusek

Michael Alpers

Alpers viajó a las tribus de los Fore y consiguió tomar muestras de tejido cerebral del cadáver de Kigea, una niña de 11 años que había muerto de kuru. Estas muestras fueron enviadas a Gajdusek, que las inyectó en dos chimpancés. Al cabo de dos años, uno de los chimpancés había desarrollado el kuru. Esto demostró que el por entonces desconocido agente causante de la infección podía transmitirse a través de materia infectada, e incluso podía cruzar la barrera e infectar a otras especies de primates.

Esta labor llevó a Gajdusek a compartir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1976, mientras que Alpers se convirtió en una eminencia de la medicina en su país natal. Alpers llegó incluso a formar parte de una película documental de la Royal Institution of Australia (RiAus) sobre su trabajo de investigación en esta enfermedad.

Pero el estudio del kuru no sólo se debió al hecho de que se encontrara localizada en la tribu de los Fore, no. Otro gran punto de inflexión que llevó a Gajdusek a estudiar esta enfermedad fue la relación que se estableció con otras dos enfermedades a finales de los años 50: la enfermedad de Creutzfeld-Jakob y el scrapie.

La enfermedad de Creutzfeld-Jakob (conocida por sus siglas en inglés, CJD, Creutzfeld-Jakob disease) fue descrita en varios pacientes por los neurólogos alemanes Hans-Gerhard Creutzfeld y Alfons Maria Jakob, a finales de la década de 1910 y principios de la de 1920. Los pacientes estudiados por estos dos neurólogos sufrían, en una primera etapa, de una demencia severa, con cambios de personalidad y pérdida de juicio, memoria y pensamiento, y de problemas de coordinación muscular.

A medida que la enfermedad avanzaba, la demencia se iba agudizando y comenzaban a aparecer contracciones musculares involuntarias (lo que se conoce como mioclono), deterioros en la vista, imposibilidad de controlar la incontinencia y otros síntomas neurológicos.

Finalmente, los individuos no eran capaces ni de mantenerse en pie ni de moverse ni de hablar, y acababan muriendo tras caer en coma.

Espongiosis en la corteza cerebral

En los casos estudiados por el doctor Jakob se descubrió que en el sistema nervioso central, concretamente en el encéfalo y en especial en el cerebro y en el cerebelo, se producía lo que se conoce como espongiosis. La espongiosis es la aparición de numerosas vacuolas en el citoplasma de las células, que al agregarse distorsionan gravemente la estructura citológica.

Astrocitosis en la corteza cerebral

También se observaron otros factores en las preparaciones de las muestras elaboradas por el doctor Jakob. Se producía una pérdida neuronal en el sistema nervioso del afectado, a la par que aparecía un fenómeno conocido como astrocitosis. Este fenómeno se debe a la proliferación de los astrocitos, unas células con forma de estrella cuya función es hacer de soporte a las neuronas en sus funciones.

La primera pista de que la CJD pudiera estar relacionada con el kuru la dio el neuropatólogo Igor Klatso. En 1957, Klatso mandó a Gajdusek sus impresiones sobre el kuru, tras pasar varios meses estudiando seis cerebros de afectados con esta enfermedad, y la relación más cercana que pudo encontrar la situó en los estudios de Jakob y Creutzfeld. A la larga, esta sería una asociación fundamental para el estudio de la transmisión de la enfermedad.

En 1959, el doctor William Hudlow relacionó el kuru con una enfermedad ovina mortal que se conocía desde el siglo XVIII, el scrapie o tembladera. Las ovejas afectadas tenían una postura peculiar, torpes movimientos, se rascaban continuamente y, sobre todo, sufrían de temblores muy similares a los afectados del kuru.

Oveja afectada de scrapie

Esta enfermedad había sido transmitida experimentalmente por los veterinarios franceses J. Cuillé y P. Chelle en 1936, que postularon que la enfermedad era infecciosa e inoculable, que los agentes patológicos, equivocadamente considerados como virus, se encontraban en los centros nerviosos (la médula y el cerebro), y que el período de incubación es largo, de entre 14 y 22 meses.

Esta relación entre las tres enfermedades, así como el éxito de la transmisión del agente causante del scrapie en las ovejas, fue lo que llevó a Gajdusek a realizar el experimento de transmisibilidad del kuru que he comentado anteriormente y que le valió el Nobel. De manera casi simultánea, se comprobó que la enfermedad de Creutzfeld-Jakob también se transmitía de igual manera. Estas tres enfermedades recibieron el nombre conjunto de encelopatías espongiformes transmisibles (EET).

Sin embargo, a pesar de todos estos estudios, no se sabía cuál era el agente causante de estas tres enfermedades. Durante los años 60, varios investigadores, entre los que se encontraban la doctora Tikvah Alper y el profesor John Stanley Griffith, trataron de inactivar el agente infeccioso del scrapie irradiándolo con luz ultravioleta cuya longitud de onda provocaba la desnaturalización de los ácidos nucleicos. Este intento fue infructuoso, por lo que Griffith pensó que el agente podía no ser un virus, sino una proteína que sería capaz de autorreplicarse utilizando la maquinaria de las células del huésped.

Stanley B. Prusiner

En 1982, el bioquímico y neurólogo americano Stanley Ben Prusiner retomó las hipótesis de Griffith y presentó el término prion para referirse a estas partículas proteicas infecciosas y resistentes a la desnaturalización. Durante los años siguientes, su equipo fue capaz de purificar y aislar esta proteína infectiva. Por este hecho, Prusiner recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1997, no sin cierta controversia sobre el asunto.

Proteína priónica humana (PDB 1QLX)

La cuestión estaba entonces en que esta proteína estaba codificada por un gen, el PNRP en el cromosoma 20, como Prusiner y su equipo descubrieron en 1985. Es decir, la proteína se traducía y existía en el organismo de forma natural, sobre todo en las zonas del sistema nervioso. Varios análisis demostraron que debían existir entonces dos versiones de la misma proteína, con la misma secuencia de aminoácidos, pero con unas propiedades diferentes, derivadas sobre todo de su diferente plegamiento.

Estructuras PrPc y PrPsc del prion

En efecto, la proteína priónica (forma natural, llamada PrPc) tenía una conformación mayoritariamente de hélice α y podía ser digerida por determinadas proteasas, mientras que el prion infeccioso (denominado PrPsc, por el scrapie) poseía una estructura de lámina β y era excepcionalmente resistente a la digestión. La actuación del prion era sencilla: la forma infectiva PrPSc era capaz de convertir a la forma natural PrPC en la infectiva PrPSc mediante un cambio en su conformación. Estos priones tendían entonces a acumularse en los tejidos nerviosos, formando unas estructuras en el cerebro con forma de bastoncillo llamadas placas amiloides, preocupantemente similares a las placas seniles que se dan en los afectados por la enfermedad de Alzheimer, la cual también parece producirse por el cambio de las estructuras de hélice α a lámina β.

Placas amiloides en la corteza cerebral

Fue también precisamente en 1985 cuando se hizo el descubrimiento del primer caso de una nueva enfermedad en una granja al suroeste de Londres. El afectado en este caso no era un humano, ni una oveja, sino una vaca. Estábamos entonces ante el primer caso de la encefalopatía espongiforme bovina (BSE), tan célebremente conocida como la enfermedad de las vacas locas. Pronto varias reses más en el Reino Unido desarrollaron la enfermedad: sus movimientos y comportamientos eran anormales y torpes, se daba en ellas una pérdida de peso y, sobre todo, se daba la aparición de temblores.

Los veterinarios ingleses realizaron un estudio epidemiológico, y se descubrió que esta enfermedad tenía exactamente el mismo origen que las otras tres EET. La aparición de la enfermedad tiene, al parecer, su origen en los piensos industriales que comían las reses: para aliviar la carencia proteica de la hierba, ésta era enriquecida con suplementos proteicos elaborados con restos de ganado y de aves. La posible contaminación de estos suplementos podría ser el origen de la enfermedad.

Pero lo más preocupante se dio a mediados de la década de los 90, cuando en el Reino Unido se localizó una nueva variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob. Al contrario que la enfermedad clásica, esta nueva variante (llamada vCJD) afectaba a gente joven, con una media de edad de unos 30 años, y una duración de la enfermedad de aproximadamente 15 meses, el triple que la forma clásica.

Conforme se fueron comprobando estos nuevos casos, se fue descubriendo que, a ciencia cierta, las víctimas de vCJD habían consumido carne de vacunos infectados con BSE. La vCJD era, en realidad, la enfermedad resultante de la transmisión del mal de las vacas locas a los humanos.

En el año 2000 saltó la alarma: los casos en el Reino Unido se habían documentado en torno a 80, en Francia ya se documentaban 3 casos, e Irlanda contaba con al menos un afectado. En 2001, se descubrió el primer caso de BSE en España en una granja de Lugo, lo cual provocó la alarma en el país.

Se produjo entonces una enorme crisis en la ganadería bovina, que llevó incluso a bloquear las exportaciones de productos de origen vacuno provenientes de los países afectados. La UE tomó cartas en el asunto y mandó retirar todo tipo de harinas animales de los piensos, y las reses afectadas, así como sus compañeras de corral, fueron sacrificadas. A día de hoy, sólo han sido 5 los casos de vCJD ocurridos en España, frente a los 176 documentados en el Reino Unido o los 23 acaecidos en Francia.

Durante estos tiempos recientes se han descubierto otras enfermedades en los seres humanos relacionadas con los priones, como la Enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS) o el Insomnio Familiar Fatal (FFI); de esta última, al menos 40 de unos 100 casos confirmados se han dado en España, y la mitad de estos en Euskadi. El porqué de su aparición es desconocido, aunque está claro que debe haber cierto carácter genético que posibilite la mayor o menor probabilidad del cambio conformacional en la proteína.

La mayoría de casos de CJD estudiados son de origen esporádico, mientras que los de GSS o FFI se han ligado a lazos familiares. El primer enfermo de kuru posiblemente fue infectado por los priones de un afectado de CJD dentro de la tribu de los Fore, mientras que la vCJD también se relaciona con el “canibalismo”, en este caso el de las reses que consumían los piensos contaminados.

A día de hoy, no existe todavía ningún tipo de cura, pues las propiedades del prion lo hacen resistente a todas las técnicas desnaturalizantes conocidas. Lo único que se puede hacer con los pacientes es suministrarles tratamiento paliativo. No obstante, durante el año pasado se postuló que los priones podrían ser degradados por serín proteasas provenientes de algunas especies de líquenes. Pero mientras se investiga en este terreno, lo único que nos queda es esperar a que la ciencia encuentre la solución.

Miguel Tomás Gómez Hernández

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